2002年，考入北京舞蹈学院芭蕾舞专业本科班学习。2004年，因在爱情剧《月影风荷》中饰演女主角叶风荷而踏入演艺圈。

2010年，凭借仙侠剧《仙剑奇侠传三》受到更多关注。

2011年，因在宫廷剧《步步惊心》中饰演马尔泰·若曦而赢得颇高人气，并获得第十八届上海电视节白玉兰奖最具人气女演员奖 。

2012年，凭借仙侠剧《轩辕剑之天之痕》获得国剧盛典年度最具人气女演员奖；

同年，她还担任第九届金鹰电视艺术节的金鹰女神，成为金鹰节历史上的第四位金鹰女神。

2013年，在“新生代四小花旦”评选活动中，刘诗诗与其她三位女演员共同被评为内地新“四小花旦” 。

2014年，凭借悬疑推理爱情电影《深夜前的五分钟》提名第6届澳门国际电影节最佳女主角 。

2015年1月20日，刘诗诗与吴奇隆登记结婚。2016年，凭借古装剧《女医·明妃传》获得首届中国电视剧品质盛典年度最具影响力演员 。

2017年，其领衔主演的古装奇幻权谋剧《醉玲珑》播出 ；同年，她还主演了犯罪悬疑电影《心理罪之城市之光》。2019年主演都市剧《如果可以这样爱》。